Inhibiteurs DPP-4 : risque de pancréatite et autres effets indésirables graves

Les inhibiteurs DPP-4, aussi appelés gliptines, sont des médicaments couramment prescrits pour traiter le diabète de type 2. Ils agissent en augmentant les niveaux d’hormones incretines, ce qui stimule la sécrétion d’insuline et réduit celle du glucagon. Parmi eux, on trouve la sitagliptine (Januvia), la saxagliptine (Onglyza), la linagliptine (Tradjenta) et l’alogliptine (Nesina). Depuis leur arrivée sur le marché en 2006, ils ont été appréciés pour leur bonne tolérance, leur neutralité pondérale et leur faible risque d’hypoglycémie. Mais un danger sérieux, longtemps sous-estimé, a émergé : la pancréatite aiguë.

Un risque réel, même s’il est rare

La pancréatite n’est pas un effet secondaire courant, mais elle est bien réelle. Selon une méta-analyse publiée dans Diabetes Care en 2017, les patients traités par inhibiteurs DPP-4 ont 1,79 fois plus de risque de développer une pancréatite aiguë que ceux qui prennent un placebo. Cela semble faible, mais traduit en chiffres concrets : pour 1 000 patients traités pendant deux ans, il y a une à deux cas supplémentaires de pancréatite. Une autre étude plus précise estime qu’un cas supplémentaire survient tous les 834 patients traités pendant 2,4 ans. En 2024, une étude dans Frontiers in Pharmacology a confirmé ce lien avec un rapport de signalement de 13,2 - une association très forte.

Le problème ? Ce risque n’a pas été vu dans les essais cliniques initiaux, car les événements étaient trop rares. Ce n’est qu’après la mise sur le marché, grâce aux signalements spontanés des médecins et des patients, que les autorités sanitaires ont pris conscience du problème. L’Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) ont toutes deux exigé des mises à jour des notices en 2012-2013 pour inclure la pancréatite comme effet indésirable possible.

Comment reconnaître une pancréatite liée aux gliptines ?

La pancréatite aiguë se manifeste par une douleur abdominale intense, persistante, souvent localisée en haut de l’abdomen et qui peut irradier vers le dos. Elle s’accompagne souvent de nausées, de vomissements et d’une sensibilité au toucher. Dans certains cas, la fièvre et un pouls rapide apparaissent. Ces symptômes ne sont pas spécifiques - ils peuvent ressembler à une indigestion ou une colique - mais leur intensité et leur durée sont des signaux d’alerte.

Si un patient sous inhibiteur DPP-4 développe une douleur abdominale persistante pendant plus de 24 à 48 heures, il faut suspecter une pancréatite. Les médecins doivent alors mesurer les enzymes pancréatiques (amylase et lipase) et réaliser une échographie abdominale pour éliminer d’autres causes comme les calculs biliaires. Dans 17,7 % des cas signalés, la pancréatite était grave, avec complications nécessitant une hospitalisation. Heureusement, dans la majorité des cas, les symptômes disparaissent après l’arrêt du médicament.

Comparaison avec d’autres traitements du diabète

Les inhibiteurs DPP-4 ne sont pas les seuls à présenter un risque de pancréatite. Les agonistes du récepteur du GLP-1, comme le liraglutide, sont aussi associés à ce risque, mais avec un rapport de signalement plus faible (9,65 contre 13,2 pour les gliptines). En revanche, les inhibiteurs SGLT2, comme l’empagliflozine ou le dapagliflozine, ont un taux de pancréatite nettement plus bas. Ce qui les rend plus sûrs sur ce point précis.

Une autre bonne nouvelle : aucun lien avec le cancer du pancréas n’a été démontré pour les inhibiteurs DPP-4, malgré les craintes initiales. Une méta-analyse portant sur plus de 55 000 patients a confirmé qu’il n’y a pas d’augmentation du risque de tumeurs pancréatiques. Cela rassure, mais ne doit pas faire oublier le risque de pancréatite aiguë, qui, elle, est bien établie.

Qui est le plus à risque ?

Le diabète de type 2 lui-même augmente déjà le risque de pancréatite. Mais certains patients sont encore plus vulnérables. Ceux qui consomment de l’alcool régulièrement, ont des calculs biliaires, une hypertriglycéridémie ou une antécédent de pancréatite passée sont plus à risque. Les personnes âgées et celles avec une insuffisance rénale sévère (surtout pour les gliptines éliminées par les reins, comme la sitagliptine ou la saxagliptine) doivent aussi être surveillées de près.

La linagliptine, elle, est principalement éliminée par le foie, ce qui la rend plus adaptée aux patients avec problèmes rénaux. Mais même elle n’est pas à l’abri : un cas documenté en 2021 dans Cureus a montré qu’elle pouvait déclencher une pancréatite, même chez un patient sans facteur de risque connu.

Que faire en pratique ?

Les autorités sanitaires, comme l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en France ou le MHRA au Royaume-Uni, recommandent trois actions clés :

1. Informez les patients avant de prescrire. Dites-leur clairement : « Si vous avez une douleur abdominale intense et persistante, arrêtez le médicament et consultez immédiatement. »
2. Surveillez les symptômes gastro-intestinaux. Même une simple indigestion qui dure plus de deux jours mérite une vérification. Ne la sous-estimez pas.
3. Arrêtez le traitement si la pancréatite est suspectée. Pas besoin d’attendre une confirmation biologique complète. Si les symptômes sont typiques, arrêtez le gliptine et faites les examens nécessaires.

Il est aussi essentiel de signaler tout cas suspect via les systèmes de pharmacovigilance, comme le système Yellow Card au Royaume-Uni ou le système national français. Ces signalements permettent de mieux comprendre le risque et d’ajuster les recommandations.

Les bénéfices restent-ils supérieurs aux risques ?

En 2022, les inhibiteurs DPP-4 représentaient encore 15 % des prescriptions orales pour le diabète aux États-Unis. Pourquoi ? Parce qu’ils sont efficaces, ne font pas grossir, et surtout, ils n’augmentent pas le risque cardiovasculaire - contrairement à certains anciens traitements. L’American Diabetes Association les maintient dans ses recommandations pour 2023, avec une mention claire : « Utilisez-les avec prudence chez les patients à risque de pancréatite. »

Leur popularité diminue lentement au profit des agonistes GLP-1 et des inhibiteurs SGLT2, qui offrent des bénéfices cardio- et néphro-protecteurs. Mais ils restent un outil précieux, surtout pour les patients qui ne tolèrent pas ces nouvelles classes ou qui ont un risque cardiovasculaire faible.

Que réserve l’avenir ?

Des recherches sont en cours pour identifier des marqueurs génétiques qui pourraient prédire qui risque de développer une pancréatite sous gliptine. Si on trouve ces indicateurs, on pourra un jour prescrire ces médicaments de manière plus personnalisée - en évitant de les donner aux personnes à risque élevé.

En attendant, les données de pharmacovigilance continuent d’être analysées. Une étude de 2023 sur 1,2 million de patients a confirmé que le risque absolu reste très faible : seulement 0,14 % de plus de cas de pancréatite par rapport aux autres traitements. Ce n’est pas négligeable, mais ce n’est pas non plus une épidémie.

Le message est clair : les inhibiteurs DPP-4 ne sont pas dangereux pour la majorité des patients. Mais ils ne sont pas non plus sans risque. Leur sécurité repose sur la vigilance. Connaître les signes, agir vite, et ne pas hésiter à arrêter le traitement si nécessaire - c’est ça, la bonne pratique.